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古筝名曲,医药生物职业深度研讨:单抗药物专题报告(89页),美元对人民币汇率

2019-04-18 11:51:23 投稿人 : admin 围观 : 280 次 0 评论

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研讨布景

历经 10 年沉淀,一批国内优异的抗体药物企业白手起家、砥砺前行, 继续投入研制,2019 年终迎来了收成;今年头两个国产抗PD-1单抗(君实 的拓益、信达的达伯舒)及首个国产单抗相似药(复宏汉霖的汉利康)获批 上市,标志着国产抗体药物终迎来上市潮;跟着国产相对高性价比的单抗陆 续上市及医保商洽机制推进,以往价格昂扬、医保掩盖不充沛和医患教育水 平低一级约束国内抗体药物商场放量的要素有望逐渐得到处理,国内千亿级市 场将敞开。该范畴具有极高的出资价值,主张出资者予以高度重视。

但单抗药物类别许多,纷繁杂乱,且国内抗体药物企业许多,大巨细小 的企业纷繁抢食布局,PD-1HER2 等抢手靶点更是扎堆,各类适应症越来 越细,立异药和相似药各有利弊,这些杂乱且专业的情况给出资价值的判别 带来很大的妨碍。为了处理这亚马逊原始部落少女些问题,咱们站在作业中观的视点对单抗进行 了全景透析,给出抗体药物出资研讨的办法论;并从微观视点总结出抗体药 物企业胜出的中心要素,便于出资者挑选有价值的企业。

1、何为单抗:精准靶向、效果好、难拷贝的生物药皇冠明珠

1.1、展开进程:从弃子到生物药皇冠明珠

人类的用药种类会跟着对生命机制了解深化和制药技能的前然后发作变化, 在对生命机制有了深化了解之后,生物药开端成为药物的新贵。生物药的主 要种类包含细胞因子、酶、疫苗、单抗等。在这其间,又以单抗药物的出售 额最高,远景非常宽广。

抗体药物是其时诞生全球重磅炸弹级产品最多的药物类别,在 2018 年全球 药品出售 TOP10 中,有 6 个是单克隆抗体(阿达木单抗、帕博利珠单抗、 曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、纳武利尤单抗)和 2 个抗体交融蛋 白(依那西普、阿柏西普),其间出售额最高的阿达木单抗(产品名“修美 乐”)全球出售额高达 199 亿美元,不断改写药物出售史。

我国商场单抗药物起步较晚,但展开敏捷,尤其是一些抗肿瘤类的重磅单抗, 如曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗,因为优异的临床效果,在国内市 场出售额敏捷添加。从 PDB 样本医院数据来看,2018 年上述三种单抗的销 售额别离到达 13.1 亿、12.2 亿、10.0 亿元,在 PDB 样本医院悉数药物出售 额排名别离到达 23 位、30 位、41 位,但从出售额和市占率来看仍然远低于 世界水平。

1.1.1、医治位置:从弃子到生物药皇冠明珠

抗体药物的展开进程,可以分为以下几个阶段:

1) 抗体医治萌发:20 世纪初,来历于动物的多价抗血清成为榜首代抗体药 物,广泛用于病毒和细菌性疾病的防治。但异源蛋白会引起人体免疫反 应,副效果很大。20 世纪 40 时代之后,血清多克隆抗体逐渐被抗生素 代替。

2) 单抗技能起步:1975 年,Kohler 和 Milstein创造单克隆抗体杂交瘤技 术,可是因为杂交瘤细胞多发作于 BALB/c 小鼠且其时 DNA 重组技能 没有展开老练,无法对鼠源性抗体进行人源化改造,留下了抗体应用不 良反响的危险。

3) 完结临床价值:1982 年,单抗医治响晴薄日淋巴瘤,抗体药物初次临床成功。

4) 完结商场价值带来初次顶峰:1986 年,FDA 同意首个抗体药物——抗 CD3 的莫罗莫那单抗(Muromonab),用于器官移植的抗排挤反响。 单抗到达初次顶峰。

5) 技能瓶颈期:1990s 初,抗内毒素单抗医治脓毒症添加了患者逝世率, 单抗进入低谷。这期间单抗临床失利首要原因是鼠源性抗体在人体中产 生人抗鼠抗体(human anti-mouse antibody, HAMA)反响,下降效果, 引起过敏反响。

6) 技能晋级:1994 年,首个嵌合抗体阿昔单抗(Abciximab, ReoPro)上 市。

7) 技能再获打破:1994 年,首个全人源抗体转基因小鼠模型树立。

8) 新技能带来第2次顶峰:2002 年,首个全人源单抗阿达木单抗(Adalimumab, Humira)获批上市,该药物后来登顶全球药物出售冠军, 人称“药王”。抗体工程技能的展开为嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗 体拓荒了路途,单抗进入第2次顶峰期。

9) 百家争鸣,重磅炸弹摇篮:2010s,抗 PD-1/L1 类药物爆红,单抗作业 进入加快展开的黄金时代,不断诞生重磅炸弹级药物。

1.1.2、技能计划:鼠源到人源已老练,未来等待偶联、小型化、双抗等新式抗体

(1)前期计划:鼠源性单抗副效果很大

在杂交瘤技能被创造后的一段时刻内,大多数杂交瘤细胞从BALB/c小鼠中发作。这种技能使制备针对单种抗原决议簇的抗体药物成为或许。

可是因为鼠源性单抗有鼠和人之间的遗传差异问题,会导致外源性蛋白引发 “人抗鼠抗体反响(HAMA)”,激活人体效应功用。而鼠源性抗体半衰期 短,需求重复许多运用,这又加重了 HAMA 反响的发作,导致抗体被铲除而 下降药效。

(2)现阶段干流:基因工程重组将单抗进行人源化改造

在 20 世纪 80 时代以来,为了战胜鼠源抗体的 HAMA 反响,强化药效、降 低副效果,业界运用日益老练的基因工程技能对鼠源性抗体进行人源化改 造:

1) 人鼠嵌合抗体(human-mouse chimeric antibody):人源 Ig 稳定区+鼠 源 Ig 可变区。代表药物:利妥昔单抗;

2) 人源化抗体(humanized antibody):将鼠源单抗可变区的 CDR 置换成 人 Ig 的 CDR,或许以人抗体为参照,改造替换鼠源单抗外表氨基酸残 基,得到镶面抗体。代表药物:曲妥珠单抗;

3) 全人源单抗(fully human antibody):用噬菌体展现抗体库或转基因小 鼠发作全人源抗体。代表药物:阿达木单抗。

(3)未来方向:抗体偶联药物、小型化抗体、双特异性抗体是新的技能方向

近年来,为了进一步强化单抗的药效和安全性,改造新式抗体成为下一代抗 体药物的潮流:

1) 强化杀伤力的抗体偶联imkorean药物:将抗体与其他药物衔接,抗体部分确保靶 向性,药物部分增强杀伤力。因为加强了效果,有望下降药物的用量, 节约医治费用。这类药物首要包含:

a) 放射免疫交联:抗体+放射性核素。代表药物:90Y-Rituximab;

b) 免疫毒素:抗体+毒素;

c) 化学免疫偶联物:抗体+化疗药。代表药物: Gemtuzumab-Ozogamicin。

2) 下降分子量的高效小型化抗体:因为完好的抗体药物分子量大、需求糖 基化润饰,出产本钱和技能含量极高。对此的处理思路是将抗体药物小 型化改造。常见的小型化抗体有:Fab 片段、单链抗体、双链抗体、最 小辨认单位等。这种小型化抗体具有许多优势:

a) 分子量小,免疫原性低;

b) 简略进入微循环和肿瘤内部;

c) 半衰期短,肾毒性小;

d) 无 Fc 段,不简略与具有Fc受体的非靶细胞结合;

e) 基因构建简略,易于改造;

f) 易构建免疫偶联物。

3) 一起针对两种抗原的双特异性抗体:现阶段单抗只能靶向一个抗原,而 有些疾病的发作、展开遭到多条信号通路的调理,只按捺一个抗原有可 能导致疾病复发。如果能规划出一起结合两个抗原的抗体,则可以有用 处理该问题。双特异性抗体可以起到多种生物学功用:

a) 免疫细胞的招募和激活。一起靶向肿瘤和免疫细胞,然后招募免疫 细胞杀死肿瘤。

b) 受体共影响或按捺。一起结合两种配体,防止逃逸机制,改进医治 效果。

c) 促进蛋白质复合物的构成。

d) 多价病毒中和办法。

1.2、医治范畴:“重磅炸弹”多见于抗肿瘤和本身免疫 病

1.2.1、抗肿瘤单抗

肿瘤的医治计划现在有四大类,别离是手术医治、放射医治、药物医治、免 疫医治。

在药物医治计划中,与干流的化疗药物比较,单抗药物表现特异性高、杀伤 力高、副效果小的长处,而且机制相对清晰。一部分单抗药物也具有免疫治 疗的机制。

现阶段抗肿瘤单抗的效果机制首要包含以下几种:

1) 经过抗体与受体结合而阻断配体结合。代表药物:西妥昔单抗;

2) 补体依靠的细胞毒效果(CDC)。代表药物:利妥昔单抗;

3) 抗体依靠细胞介导的细胞毒效果(ADCC)。代表药物:曲妥珠单抗;

4) 阻断细胞信号传导通路。代表药物:帕妥珠单抗;

5) 按捺血管生成。代表药物:贝伐珠单抗;

6) 将放射性物质定位在肿瘤进行靶向放射。代表药物:T ositumomab;

7) 介导药物或许毒素进入肿瘤细胞完结细胞毒效果。代表药物: Gemtuzumab ozogamicin。

1.2.2、本身免疫病单抗

关于免疫体系的疾病,单抗会集在三大范畴:移植排挤反响、本身免疫病、哮喘类。

医治免疫体系疾病的效果机制首要由以下几种:

1) 阻断细胞因子。代表药物:阿达木单抗;

2) 受体阻断和调理。代表药物:奥马珠单抗; 3) 耗竭抗原发作细胞。代表药物:利妥昔单抗。

1.2.3、其他医治范畴的单抗

除抗肿瘤和本身免疫两个干流医治范畴之外,抗体药物还可以用于抗病毒感 染、医治心血管疾病等范畴。

但现在其他范畴的规划较小、药物大多处于临床研讨阶段,现已上市的药物 中较少出现重磅炸弹级的种类。

1.3、产品优势:药效优异具有高临床价值,难拷贝、难 量产构筑高壁垒

1.3.1、靶向性好:副效果少、效果杰出

抗体药因为有清晰针对的抗原靶点,其挑选性远高于化学药,而且给人体造 成的副效果相对较小。而一系列以传统化学药为对照组的临床实验也标明, 单抗的药效优于传统药物。

以罗氏的赫赛汀(曲妥珠单抗)为例,在搬运性乳腺癌患者中,赫赛汀联用 紫杉醇或赫赛汀联用 AC 效果显着优于单用紫杉醇或许 AC,显着提高了中 位 TPP、全体缓解率、中位缓解时刻和中位生存期。

1.3.2、拷贝难度高:无法相同,只能“相似”

单抗的分子量大、结构杂乱,不易拷贝。化学药大多为小分子,分子量<1kDa, 而单抗的分子量巨大,现已到达 150-160kDa,结构杂乱度远高于小分子药 物,对单抗的拷贝适当于从头研制的进程。即便单抗的专利过期,新进入的 竞赛者也远远少于化药过期。例如赫赛汀(曲妥珠单抗),2014 年欧洲专 利到期后,其出售额仍然坚持 3-10%的增速;而立普妥(阿托伐他汀钙片), 在 2011 年美国、日本专利到期后,次年出售额暴降 59%。单抗的高拷贝难 度成为专利期之外的第二道护城河。

因为单抗是大分子药物,经过生物组成进程出产,其组成办法的差异和天然 生物变异性导致无法像小分子化学药那样经过化学组成得到完全相同结构 的分子,因而只能称为“生物相似药(Biosimilar)”。生物相似药与化学 拷贝药有多种差异:

1) 监管要求:在向药监部分供给数据时,化学拷贝药只需提交药品质量数 据即可,而生物相似药还需供给与参照药的理化特性、生物活性、纯度 和活性、免疫学特性的比照,以证明两种单抗的相似性;

2) 研制根底:化学拷贝药的研制根底是生物等效性,只需做 BE 实验即可; 而生物相似药的研制根底是生物相似性,需求做与参照药的头仇人实验 证明化学结构、生物功用、有用性、安全性、免疫原性的高度相似性;

3) 临床数据:在提交临床数据时,化学拷贝药只需提交 BE 实验数据即可; 而生物相似药需求供给一系列头仇人的证明药代动力学、药效学、安全 性、有用性的临床数据;

4) 适应症:化学拷贝药上市之后,可以直接取得参比药物的一切适应症; 而生物相似药则需求证明每一种适应症的有用性和安全性,往往需求不 止一个头仇人实验,在数据充沛的情况下可以进行适应症外推。

因为生物相似物大剑之抱负乡研制进程超高的杂乱程度,其研制难度并不比生物立异药 低,而一旦成功上市即可对标原研进行学术推行,出售难度远小于生物立异 药。因而企业挑选做单抗立异药仍是单抗相似药需求许多要素的归纳考量。

1.3.3、量产难度高:出产本钱操控是要害

单抗的壁垒除了研制、拷贝难度大之外,规划化出产也是一个要害问题。单抗的规划化出产首要包含蛋白表达和别离纯化两个进程:

1)蛋白表达:

a) 进程:方瓶培育(约 4 天)→摇瓶培育(约 5 天)→种子罐扩展(放 大份额一般在 1:3-1:10 之间,每一个培育周期约 12 天)→大规划 细胞生物反响器培育(约 12 天);

b) 技能难点:蛋白表达量对药物出产本钱有重要影响,经过多年的技 术展开,世界先进水平的表达量已床文经到达10g/L,但国内抗体工艺 出产水平相较世界仍有距离,表达量相对较低。

c) 本钱中心:无血清培育基是蛋白表达流程中本钱较高的耗材。

2)别离纯化:

a) 进程:固液别离→过滤细胞碎片→蛋白A亲和层析→灭活病毒→离 子沟通层析→疏水层析精制→病毒过滤→终过滤。别离纯化全体耗 时很少,一般用多套生物反响器体系匹配一套别离纯化体系;

b) 收率:作业电磁除铁器ccscd均匀纯化收率水平为 60-70%;

c) 本钱中心:Protein A 亲和介质造价较高,是首要的本钱中心,其蛋白载量和运用次数对抗体纯化本钱影响巨大。

现在世界上抗体商业化反响器规划到达 20000L,单批次纯化抗体产值超越20kg,远远高于国内水平。而国内的反响器规划大部分低于 2000L。细胞培育工艺扩展的中心难点是规划扩展导致剪切力添加然后损坏哺乳动物细胞, 要害参数包含:

1) 反响器规划:工艺开发所用的缩小模型和实践反响器之间的一起性、避 免死体积、气泡散布的有用性、低转速下的液体混合才能、拌和桨的构 造等;

2) 拌和速率:现在没有世界一起准则,速率调整会影响混合时刻、剪切力 强度、传氧速率等多个决议细胞成长和蛋白表达量重要工艺参数。

而一旦打破了大规划生物反响器的技能难关,便可完结产值的提高和本钱的 显着下降,然后在未来或许的抗体药价格战中占有竞赛优势,依据《单抗制 备进程模仿和经济性剖析的》测算,在 5g/L 的表达量下,15000L反响器的 均匀本钱仅为 2000L 的 1/3、500L 的 1/8。

咱们在此对单抗药物的出产本钱进行核算,要害假定:

1) 世界上抗体表达量现已到达 10 g/L,但国内与世界水平仍有较大距离, 国内优异企业的表达量可到达 3-5 g/L,此处假定 4 g/L 进行测算;

2) 参阅近年来国内企业建造单抗出产线的常见规划,假定建 5 个 2000L 的不锈钢发酵罐;

3) 设备折旧年限为 10 年,无残值,直线法折旧;

4) 哺乳动物细胞传代培育的稀释份额一般为 1:3-1:10,此处依照 2L→10L

→100L→500L→2000L 进行测算;

5) 设备、耗材的假定价格来自草根调研;

6) 发酵体系每个罐一班工人,5 个发酵罐共用一套纯化体系、一班纯化工 人;

7) 纯化收率作业均匀水平为 60-70%,此处依照 60%进行测算。

8) 单抗常见规范为 50mg~500mg/支,此处依照 100mg/支进行测算;

依据以上假定,咱们可以得到,该出产基地制作单抗纯品的本钱为610/g, 制剂本钱为 61 /支,若依照 95%的毛利率来定价,则单价应为 1221 / 支,企业对出产本钱的操控成为药品竞赛力的要害要素。

2、全景透析:从靶点看格式,以适应症定空间,国产抗体连续上市翻开千亿级商场

2.1、以靶点为纲看格式:癌症五大靶点与本身免疫病两 大靶点透视研制前锋

2.1.1、抗肿瘤抢手靶点:HER2、CD20、PD-1/L1、EGFR、VEGF (R2)

抗肿瘤药物传统的化学医治,运用的是细胞毒性药物,往往对正常细胞和癌 细胞都构成很大杀伤,靶向性、特异性很差。

而抗肿瘤单抗则归于新式的靶向医治或免疫医治的类别,依据癌细胞发作、 免疫逃逸的进程中的某些要害靶点发作效果。

肿瘤的成长分为三个进程。别离是细胞癌变、免疫逃逸、肿瘤成长:

1) 细胞癌变。超越 50%的原癌基因产品是酪氨酸激酶,针对酪氨酸激酶的 按捺剂是靶向肿瘤药物研制的抢手,如替尼类、抗HER2CD20EGFR 的单抗等。

2) 免疫逃逸。在正常情况下,癌细胞会被本身的免疫体系消除,可是在某 些情况下,癌细胞可以逃脱免疫体系的进犯,发作免疫逃逸,经过肿瘤 免疫循环原理来抗肿瘤的疗法称为免疫医治:

a) 肿瘤细胞逝世,开释抗原。针对这一进程,有肿瘤疫苗、IFN-、 GM-CSF、抗 CD40 单抗、TLR 激动剂等陈邦铃。

b) 树突细胞辨认抗原并呈递给 T 细胞,针对这一进程,有抗 CTLA-4、CD-137、OX-40、CD27 等靶点的单抗。

c) T 细胞被激活为效应 T 细胞。

d) 效应 T 细胞浸透进入肿瘤,这一进程可应用抗 VEGF 单抗;

e) 效应T细胞辨认、杀伤肿瘤,这一进程包含了抗PD-1\L1的单抗和 CAR-T 医治。

3) 肿瘤成长。肿瘤细胞的成长环境与一般细胞有差异,可以据此规划靶向 药物特异性杀伤肿瘤细胞,如:

a) 按捺肿瘤重生血管生成,如抗 VEGF(R2)的单抗;

b) 蛋白酶体按捺剂;

c) 搅扰氨基酸组成。

(1)对 HER2 阳性乳腺癌和胃癌效果优异的抗 HER2 单抗

人类表皮成长因子受体 2(Human Epidermal Growth Factor Receptor-2, HER2)是 EGFR 宗族的一种蛋白。其过表达会导致细胞无限割裂发作癌变。 大约25%~30%的乳腺癌和 10%~30%的胃/食管癌是 HER2 过表达的亚 型。抗 HER2 的单抗针对 HER2 阳性的乳腺癌和胃癌有杰出的效果。

现在国内展开最快的是三生国健,现已于2018 年 9 月提交 NDA,估计将在 2019 年获批上市,别的处于 III 期临床的有安科生物、百奥泰、海正药业、 沃森生物(嘉和生物)、正大天晴。

(2)针对 CD20 阳性血液肿瘤的抗 CD20 单抗

CD20(Cluster of Differentiation 20)表达于发育各阶段的 B 细胞外表(除 浆细胞外)。在白血病、淋巴瘤等多种血液肿瘤细胞的外表均有CD20 的表 达。

抗 CD20 的单抗对可以经过抗体依靠性的细胞介导的细胞毒效果(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)、补体依靠的细 胞毒效果(complementdependentcytotoxicity,CDC )、单抗与 CD20 结 合导致靶细胞程序性逝世(PCD,programmed cell death)完结对肿瘤细胞 的杀伤。

现在我国在抗 CD20 类别中开展最快的是复宏汉霖的利妥昔单抗相似药(商 品名:汉利康)现已于 2019 年 2 月获批上市,用于医治非霍奇金淋巴瘤, 成为我国首个上市的生物相似药。还有信达生物、海正药业、神州细胞处于 III 期临床。

(3)广谱抗肿瘤的免疫检查点 PD-1/L1

程序性细胞逝世蛋白-1(Programmed Death-1,PD-1)及其配体(PD-L1), PD-1 表达于 T 细胞外表,PD-L1 表达于肿瘤细胞外表,当 PD-1 与 PD-L1 结合的时分,会阻挠 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤,然后使肿瘤细胞完结免疫逃 逸,继续成长。抗 PD-1/L1 的单抗可以阻断这种结合,然后促进T 细胞杀伤 肿瘤细胞,是一种肿瘤免疫医治的手法。抗 PD-1/L1 单抗针对的癌种非常广 泛,现已包含黑色素瘤、肺癌、肾癌、淋巴瘤、头颈鳞癌、肝癌等等,未来 有期望成为抗肿瘤根底疗法,完结“PD-1/L1+X”的广泛应用。

现在抗 PD-1 单抗国内展开最快、已获批上市的是君实生物的特瑞普利单抗、 信达生物的信迪利单抗。

(4)按捺血管生成、广谱抗肿瘤的抗 VEGF 单抗

血管内皮成长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)是调理血 管成长的要害因子。肿瘤细胞排泄的 VEGF 多散布于肿瘤血管周围,而且肿 瘤学管对 VEGF 的反响程度高于正常血管,因而可以依据这一原理规划靶向 杀伤肿瘤血管的单抗。抗VEGF 或抗 VEGFR2(VEGF 的受体 2,对一切 VEGF 发作应对)的抗体经过按捺肿瘤重生血管的出产,对多种实体瘤有明 显效果的抗癌效果,如结直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌等。

现在国内展开最快的贝伐珠单抗相似药是18 年 8 月提交 NDA 的齐鲁制药和 19 年 1 月提交 NDA 的信达生物,还有恒瑞医药、复宏汉霖、正大天晴、华 兰生物(华兰基因)、沃森生物(嘉和生物)等多家企业处于 III 期临床阶段。

(5)阻断肿瘤细胞成长的抗 EGFR 单抗

表皮成长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)是细胞上 的穿膜受体蛋白,具有调理细胞增殖和分解的效果。肿瘤细胞内的某些骤变 会导致 EGFR 不断激活,然后导致无限割裂,发作癌变。

抗 EGFR 的抗体可以阻断 EGFR 结合位点,然后按捺肿瘤的成长。抗该靶 点的单抗首要适应症包含结直肠癌、鼻咽癌、乳腺癌、头颈鳞癌等。

现在我国抗 EGFR 的尼妥珠单抗由百泰生物研制,在 2008 年获批上市,并 且公司正在展开 3 项 III 期临床以拓宽适应症,还有迈博制药处于 III 期临床 阶段。

除上述五大抢手抗肿瘤靶点之外,也有企业对其他相对冷门的靶点进行研制 布局,如抗 CD47 的恒瑞 SHR-1603、信达生物的 IBI188,均处在临床 I 期; 抗 CTLA-4 的信达生物 IBI310,处于临床 I 期;抗 RANKL 的海正药业重组 抗 RANKL 全人源单克隆抗体注射液(HS629)、丽珠集团的 LZM004(重 组全人源抗 RANKL 单抗)、齐鲁制药的 QL1206(重组抗 RANKL 全人源 单抗)、沃森生物的GB222(重组抗 RANKL 人源化单抗),均处于临床 I 期。

2.1.2、本身免疫病抢手靶点:TNF-、IL 系列靶点

本身免疫病的病理损害机制包含本身抗体介导、本身反响性 T 细胞介导两种类型。

传统的本身免疫病医治办法包含运用非甾体类解热镇痛药(如氟比洛毕庆堂芬、塞 来昔布)、激素、抗炎药等药物,手法单一而且副效果很大。而抗本身免疫 的单抗则针对本身免疫疾病的发病机理,对要害进程的靶点进行特异性抑 制,如抗 TNF-、抗 IL-1IL-6IL-17A 等,完结有用性大大改进,副效果 显着减小,使患者得到显着的临床获益。

(1)诞生药王修美乐的抗 TNF- 单抗

本身免疫病的抢手靶点——肿瘤坏死因子-(Tumor Necrosis Factor-, TNF-),它是一种促炎细胞因子,参加炎症反响和免疫活动。TNF-与其 受体的结合会引发细胞凋亡、炎症、肿瘤发作等活动,其功用失调会引发自 身免疫疾病,如类风湿性关节炎、多发性硬化症、克罗恩病等等。针对本身 免疫病的抗体有许多是靶向TNF-,经过阻断其与受体的结合而医治本身免 疫病。

现在国内在该靶点展开最快、提交 NDA 的是信达生物的 IBI303(阿达木单 抗)、百奥泰的BAT1406(阿达木单抗注射液)。

(2)种类繁复的抗 IL 系列单抗

白细胞介素(interleukin;IL)是一种细胞因子,其功用是传递信息、调理和 激活免疫细胞、介导 T 细胞、B 细胞的活化,在炎症反响中有重要效果,目 前现已命名了 38 种,序号为(IL-1~IL-38),构成了一个杂乱精密的 IL 调 节网络。其功用失调会引起免疫体系紊乱,导致本身免疫病。针对 IL 通路的 抗体药物可以阻断 IL 与受体的结合,然后起到医治本身免疫病的效果。

现在国内在抗 IL 类单抗范畴相对空白,已有布局的企业均处在 I 期临床,包 括恒瑞医药的 SHR-1314(Vunakizumab)、嘉和生物的 GB224(杰瑞单抗)、 百奥泰的BAT1806(托珠单抗生物相似药)、康方天成的AK101。

其他靶点国内企业的布局相对较少,现在复宏汉霖布局了抗CD20 的 HLX01 (利妥昔单抗相似药),现处于临床III 期、君实生物布局了抗 BlyS 的 UBP1213,现在处于临床 I 期,荣昌生物的抗 BlyS 和 APRIL 的双抗交融蛋 白 RC18 处于 III 期临床。

2.2、以适应症为纲看空间:癌症与本身免疫病撑起千亿 级商场

2.2.1、抗肿瘤单抗:肺、胃/食管、结直肠、肝、乳腺、淋巴是热 门癌种

依据 2019 年宣布的《2015 年我国恶性肿瘤盛行情况剖析》,我国的癌症发 病人数约为 392.9 万人/年。分癌症发病部位来看,发病率的前五名顺次是肺 癌(78.7 万人/年)、胃癌(40.3 万人/年)、结直肠癌(38.8 万人/年)、肝 癌(37.0 万人/年)、乳腺癌(30.4 万人/年)。

依据 2017 年宣布的《Expenditure of hospital on cancer in China, from 2011 to 2015》的测算,我国 2015 年癌症医治开销到达 2213.9 亿元(同比+11%)。

依据微芯生物招股说明书的数据,全球肿瘤医治费用在2016 年到达 1130 亿美元,其间肿瘤药物费用到达 896 亿美元,肿瘤药物费用占医治费用的比 例约为 80%。 结合上述两个数据,咱们测算 2015 年我国肿瘤药物商场规划约为 2213.9 亿 元80%=1771 亿元。

依据 PDB 样本医院的数据,抗肿瘤单抗药物在抗肿瘤药中的商场份额近年 来继续添加,2015-2018 年的市占率别离到达 9%、10%、11%、13%。

结合商场规划与市占率的数据,咱们测算2015 年我国抗肿瘤单抗的商场规 模约为 1771 亿元9%=159 亿元。

依据现在抗肿瘤药商场的情况,咱们对未来5-10 年抗肿瘤单抗的商场规划进行测算。要害假定:

1) 我国抗肿瘤药商场仍在添加之中,但增速有放缓趋势,咱们假定未来

5-10 年内抗肿瘤药商场规划趋于稳定,商场规划在 2000-2400 亿元;

2) 因为1我国临床医治水平提高,医患用单抗医治癌症的认识逐渐增强; 2国产单抗连续上市推进价格下降;3医保商洽常态化、掩盖单抗规划 扩展;咱们以为抗肿瘤单抗商场份额未来 5-10 年中仍将坚持快速添加 趋势,市占率有望到达 20%-40%之间;

归纳以上假定,咱们测算抗肿瘤单抗的商场规划规划是400-960亿元,取中 位数为 660 亿元左右。

(1)肺癌的空间约为 280 亿元

现在抗体药在肺癌临床途径中的医治位置和临床布局多为晚期或搬运性癌 症,即 IV期非小细胞肺癌(NSCLC)的 IV 期和广泛期小细胞肺癌(SCLC), 其间 IV 期 NSCLC 若有 EGFR、ALK 或 ROS1 骤变,一般优先选用针对突 变型的小分子靶向药如吉非替尼、克唑替尼、奥希替尼等,骤变阴性分型为 抗体药的首要布局范畴。若假定骤变阴性 IV 期 NSCLC 和广泛期 SCLC 患 者选用抗体药的医治费用为 10 万元/人/年,则:

1) IV 期 NSCLC 骤变阴性或不知道适应症患者数量假定为20万人左右,市 场空间约为 200 亿元,首要布局抗体类型为抗 PD-1/L1 和抗 VEGF;

2) 广泛期 SCLC 患者数量假定为 8 万人,商场空间约为 80 亿元,首要布 局抗体类型为 PD-1/L1。

归纳以上适应症测算,咱们以为适用抗体药的肺癌适应症的空间约为280亿 元。

(2)胃/食管癌空间约为 180 亿元

在胃/食管癌的医治中,抗体药物首要用于复发或搬运性肿瘤的医治,其间 HER2 阳性骤变会引荐曲妥珠单抗联用化疗作为一线医治,因而成为 HER2 研制布局的抢手癌种,别的抗 PD-1/L1 类单抗也广泛布局于胃癌、食管癌、 胃食管交界处癌。假定选用抗体药物医治的患者医治费用为 10 万元/人/年, 则:

1) 胃癌发现时大约现已有 80%的患者进入展开期或许晚期,假定其间有 30%的患者选用体系性全身医治,则商场空间为 120 亿元;

2) 食管癌古筝名曲,医药生物作业深度研讨:单抗药物专题陈述(89页),美元对人民币汇率大部分患者发现时现已出现搬运,假定搬运性患者中有 50%选用 体系性全身医治,则商场空间为 60 亿元。

归纳两种适应症的测算,咱们以为适用抗体药物的胃/食管癌适应症的商场空 间约为 180 亿元。

(3)肝癌的空间约为 130 亿元

现在我国没有同意适应症为肝癌的抗体药物,现在布局该范畴的首要是抗PD-1/L1类的单抗,假定采纳全身医治的患者占肝细胞癌(HCC)患者的 40% 左右,依照 10 万元/人/年进行测算,咱们以为适用抗体药的胃/食管癌空间 为 130 亿元左右。

(4)结直肠癌的空间约为 120 亿

抗体药物首要应用于晚期或搬运性结直肠癌,其间RAS 和 BRAF 野生型的 结直肠癌适用西妥昔单抗或许贝伐珠单抗,而 RAS 或 BRAF 骤变型患者对 抗 EGFR 单抗的医治反响较差,只适用抗 VEGF 的贝伐珠单抗,别的抗 PD-1/L1 类单抗在该适应症也有临床布局。

因为我国大多数结直肠癌患者发现时现已是中晚期,在此咱们假定需采纳全 身医治的患者占比为 30%,依照 10 万元/人/年测算,则该适用抗体药的结直 肠癌适应症的空间为 120 亿元。

(5)乳腺癌的空间约为 100 亿

乳腺癌现在商场上现已有的靶向医治首要是针对 HER2 阳性的曲妥珠单抗, 该靶点也是国内药企布局的抢手范畴;别的三阴性乳腺癌现在无特别有用的 靶向小分子或抗体药物,但已有抗 PD-1/L1 的布局,其间罗氏的 Tencentriq 现已于 2019/3/8 获 FDA 同意用于医治 PD-L1 阳性的三阴性乳腺癌,估计未 来国产抗 PD-1/L1 单抗也将逐渐掩盖这一范畴。假定选用抗体药医治乳腺癌 的人均费用为 10 万元/人/年,则:

1) HER2 阳性患者份额约为 20-30%,对应空间为 60 亿元;

2) 三阴性患者份额约为 10-20%,对应空间约为 40 亿元。

归纳以上两种分型的空间猜测,咱们以为适用抗体药的乳腺癌适应症的空间 约为 100亿元。

2.2.2、本身免疫病单抗:以类风湿性关节炎为主,其他适应症布局 较少

本身免疫疾病是因为身体免疫体系对自己身体中的抗原产唔嗯生反响而导致的 疾病。主角姓叶是京城叶枫现在该类疾病没有彻底治好的手法,一旦患病,患者需求终身用药。现在 本身免疫病约有 80 种左右,其间较为常见的有类风湿性关节炎(RA)、强 制性脊柱炎(AS)、银屑病、克罗恩病等。

我国本身免疫病的患病率低于美国,相关单抗研讨起步较晚,现在首要会集 在类风湿性关节炎范畴。

依据盛行病学研讨,我国大陆区域类风湿性关节炎(RA)的患病率为 0.42%, 患病人群约 500 万。比较我国每年 400 多万癌症发病人数,本身免疫病应是 一个愈加巨大的商场。

因为本身免疫病种类繁复且盛行病学数据较为缺少,此处以我国较常见的三 种本身免疫病类风湿性关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎进行商场规划 测算,可得到这三种疾病的商场规划别离为 300 亿元、395 亿元、252 亿元, 算计规划到达 947 亿元。若加杜礼明上其他本身免疫病,估测该疾病范畴的商场总 空间在千亿以上。假定单抗类药物占有本身免疫病商场的一半商场份额,则 抗本身免疫病单抗的商场空间在 500 亿左右。

(1)150 亿空间的类风湿性关节炎

因为疾病谱的特色,现在我国抗本身免疫病单抗布局范畴以类风湿性关节炎为主,现在该疾病一线引荐用药是甲氨蝶呤(忌讳者可用来氟米特或柳氮磺吡啶),因为我国仍有对折左右的医院没有树立独自的风湿病专科,导致很 多底层患者无法得到有用、专业的诊治,在此咱们假定可以依照攻略途径进 入一线医治的患者份额为 60%,无法有用操控病程而进入二线医治的份额为 50%,则医治类风湿性关节炎的抗体药物患者人群约为 150 万人。

因为类风湿性关节炎需求长时刻用药,考虑到我国患者相对较低的经济接受能 力,假定长时刻医治的年用药费用为 1 万元/人/年,咱们测算类风湿性关节炎 的抗体药物空间为 150 亿元。

(2)其他本身免疫病

而在除类风湿性关节炎之外的其他本身免疫病范畴,比较世界上对斑块状银 屑病、银屑病性关节炎、克罗恩病、多发性硬化症、溃疡性结肠炎以及稀有 病的丰厚适应症,我国企业在这些适应症上布局较少,首要会集在强直性脊 柱炎、银屑病等范畴。

2.3、比照其他抢手抗癌疗法:单抗壁垒高于小分子靶向 药,量产优于 CAR-T

现在在各种抗肿瘤药物中,靶向性好、效果优异的抗肿瘤单抗、CAR-T 和小 分子靶向药三种类型是研制抢手,其各方面特性的比照如下:

1) 出产难度:小分子靶向药归于小分子化学药,单抗是大分子生物药, CAR-T 是细胞疗法,出产难度顺次添加;

2) 给药办法:单抗和 CAR-T 都需求注射给药,CAR-T 还需求先行收集患 者的 T 细胞,小分子靶向药是口服给药,比较别的两者有剂型优势;

3) 靶向性:CAR-T 针对肿瘤细胞膜上的抗原,单抗因为分子量大,很难进 入细胞,因而首要针对细胞膜抗原和细胞外的游离抗原,而小分子靶向 药因为分子量小,抗原进入细胞,因而细胞内、外、膜的靶点均能发挥 效果;

4) 靶点数量:CAR-T 现在只同意了 CD19,还有 10 个左右的靶点在临床 研制中;小分子靶向药古筝名曲,医药生物作业深度研讨:单抗药物专题陈述(89页),美元对人民币汇率物首要是激酶按捺剂,已同意药物有20余个靶 点;已同意的抗肿瘤单抗有20+个靶点,但理论上单抗的抗原针对恣意 靶点进行开发,首要约束是对肿瘤机制的认知;

5) 规划化出产:小分子靶向药是化学组成,量产难度低;单抗的出产触及 到细胞系构建、规划化培育、纯化质控三大要害技能环节,技能壁垒较 高;而CAR-T需求针对患者进行个性化 T 细胞改造,无法量产,而且 细胞的存储运送条件高,细胞工厂掩盖规划有限,无法远距离供给;

6) 价格:三种疗法的价格都很高,尤其是 CAR-T 个性化医治价格昂扬;

7) 未来展开趋势:单抗未来首要在于新靶点的发现、免疫偶联物、高效小 型化抗体、双/多特异性抗体的开发;CAR-T 的未来需求处理的是防止 肿瘤按捺和逃逸、增强运送才能和特异性;小分子靶向药未来的展开在 于开发新靶点和多把点按捺剂。

归纳比照三种疗法,可以发现,CAR-T 疗法需求投入的本钱极高且无法大规 模量产,很难为相关企业带来产品放量;小分子靶向药物的开发难度、出产 难度都相对较低,但也因而导致壁垒低,新进入者多竞赛压力大;单抗的研 发难度、规划化量产难度都比较高,可以有用阻挠新进入者的竞赛,一起可 以以较高的价格和较大的出售量完结抱负的报答。

2.4、单抗相似药:第二个吃螃蟹的人也能享用优异格式

全球榜首批重磅抗体药连续迎来专利到期,但因为研制和出产的高壁垒,并 未出现相似化学立异药到期引发的专利山崖现象,有才能进行生物相似药研 发的企业在产品上市后仍然具有杰出的竞赛格式,有望享用单抗相似药的红 利。

到 2018 年末,FDA 一起意了 16 个生物相似药,其间有 10 个单抗相似药(对应 5 种单抗原研药),现在同意类别均为“Biosimilar”,没有同意 “Interchangeable”。如前文所述,因为生物相似药研制的高古筝名曲,医药生物作业深度研讨:单抗药物专题陈述(89页),美元对人民币汇率难度,其玩家 出现会集化趋势,FDA 同意的 10 个单抗相似药批文会集在 5 个企业手里, 别离是安进、山德士、勃林格殷格翰、三星、Celltrion,相似药企业具有的 竞赛格式远优于化学拷贝药。

因为抗体相似药研制的难度高、参加者少,因而商场格式较好,定价水平优 于传统化药拷贝药。以英夫利西单抗(Remicade)及其相似药(Inflectra、 Renflexis)为例,首个相似药 Celltrion 的 Inflectra上市时的定价为 946.28 美元(WAC Unit,组织批发收购单位本钱),是其时原研药 Remicade 价格 的 85%,第二个相似药三星的 Renflexis 上市时的价格是 753.39 美元,是当 时原研药定价的 65%,而且迄今为止未发作降价打价格战的行为,商场格式 杰出。而化学药的首仿只是能在上市后的短期内取得较好的价格水平,跟着 许多拷贝药的上市,价格战难以防止,竞赛格式会敏捷变差。

相似药比较同靶点立异药的优势在于,学术推行时可以直接对标原研药,推 广本钱小于立异药。在相似药上市之前,原研企业已进行了十余年的大力推 广,医师、患者中的认知度极高,但往往因为其昂扬的价格导致有适当一部 分的商场未被开发出来。一旦有相似药上市,便可依据实验所得的相似性对 标原研进行推行,为医患供给一种更低价格的挑选,然后敏捷翻开商场,不 必依照立异药的节奏从零开端做推行。

从出售额来看,英夫利西单抗的首个相似药——Inflectra(2016/4/5 获批上 市,Celltrion 公司研制)在上市后的出售额取得了急速添加,2018Q3 单季 度的出售额到达 9200 万美元,2018 全年的出售额估计将超越 3 亿美元(WAC,批发收购本钱)。

从出售格式来看,英夫利昔单抗原研药从2017Q3之后已简直不再添加,品 种的增量首要由首仿 Inflectra 带来,现在该相似药的出售额占比现已挨近 5%。逐渐出现出相似药对原研药的代替效应。

从《Global/US Generics and Biosimilars: Tends, Issues and Outlook》发布 的数据来看,部分单抗相似药现已在许多国家完结了高水平浸透,如英夫利 西单抗相似药在英国、丹麦、挪威、波兰的浸透率都超越了90%,利妥昔单 抗相似药在英国、荷兰浸透超越 90%,曲妥珠单抗相似药在丹麦、荷兰浸透率超越 90%。美国因为原研药专利维护较为紧密,导致相似药上市时刻滞后 于世界水平,因而浸透率较低,估计未来几年有或许出现浸透率的大幅上升。

现在国内获批上市的生物相似药仅有复宏汉霖的汉利康(抗 CD20 的利妥昔 单抗相似药)。2015 年 CFDA 发布的《生物相似药研制与点评技能辅导原 则(试行)》对生物相似药的研制提出了一系列辅导准则:

1) 氨基酸序列准则上应当与参照药相同。

2) 难点:参照药的实践氨基酸序列未必与专利信息完全相同,药监部分是 依照实践的参照药材料来进行批阅,相似药研制企业需求自己剖析氨基 酸序列。

研制进程中运用的参照药,应尽或许运用相同产地来历的产品。

难点:抗体参照药价格贵重,实验本钱高;且部分种类求过于供,购买 困难。

3) 药学研讨(包含理化特性、生物学活性、纯度和杂质、免疫学特性)、 非临床研讨(包含药效动力学、药代动力学、免疫原性、重复给药毒性) 和临床研讨(包含临床药理学、有用性、安全性、免疫原性)各个方面 均需证明与参照药的相似性。

难点:1分子的相似性决议了药学、非临床和临床的相似性,对相似药 企业剖析氨基酸序列和进行翻译后润饰的才能要求极高;2抗体药物的 出产会有批间差异,包含参照药的批间差和相似药的批间差,两种批间 差异都有或许导致无法做出相似性的效果。

4) 车上干适应症外推应当是临床相关的病理机制和/或有关受体相同且效果机理、 靶点相同的适应症。

难点:化学拷贝药只需求做 BE 实验成功即可取得原研药一切适应症; 生物相似药需求完结悉数的药学、非临床和临床研讨来证明相似性,才 有取得适应症外推的或许性。

因为单抗相似药的研制规范极高,因而是研制单抗相似药,依照相似药途径 申报仍是研制单抗立异药、依照立异药途径申报,需求企业做归纳考量。

关于国产单抗相似药,依据《生物相似药研制与点评技能辅导准则(试行)》 的要求,其说明书应当准则上内容与参照药相同,包含适应症、用法用量、 安全性信息等。因为相似药与参照药的相似性和说明书信息的一起,咱们推 测未来相似药有望敏捷依照通用名进入医保报销,然后为相似药出产企业打 开敏捷放量的通道。

例如,在 2019 年 3 月 27 日,广西壮族自治区公共资源交易中心药品和医疗 器械会集收购处发布《关于发布归入 36 种国家商洽药品会集收购的商洽药 品拷贝药种类的告诉(第四批)》,复宏汉霖的汉利康(利妥昔单抗相似药) 价格为 1648 元(10ml:0.1g),仅为原研药美罗华商洽价格(2017 年 7 月 商洽,2418 元(100m搞基故事g/10ml/瓶))的 68%。从 2019 年 2 月获批上市,到 2019 年 3 月发文进入医保报销,复宏汉霖的利妥昔单抗相似药仅用了 1 个 月的时刻,创下国内单抗进医保时刻的最快纪录。

2.5、国内、国外两重天原因:价格高、医保掩盖不充沛 和医患教育缺乏

从全球兴旺商场看,单抗占有药品 TOP10 对折以上,是皇冠上的明珠;然 而在我国商场其时看,单抗药物商场规划仍很小,医院用药榜单很少见到单 抗的身影,为何会出现国内、国外冰火两重天的现象?

据 PDB 样本医院数据,“全球药王”修美乐在 2018 年的样本医院出售额仅 为 1617 万元,另一个本身免疫病单抗巨子英夫利西单抗的出售额仅为 1.53 陈万桥亿元,若依照 PDB 样本医院扩展三倍来核算,则两个药物的全国出售额分 别为 5000 万元左右和 5 亿元左右,这样的出售规划与这两个药物的 2018 年全球 199.36 亿美元和 53.26 亿美元的数量级相差很远。

从商场排名来看,2018 年全球药品出售 TOP10 中有 6 个单抗,其间前五大 单抗别离占有了全球出售排名的 1、4、6、7、8 位;而国内 PDB 样本医院 出售格式则与世界水平相差甚远,仅有曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单 抗三个进入 TOP100,且排名最高的曲妥珠单抗仅为第 23 名。

归纳来看,咱们以为构成单抗在国内出售欠安这一现象的原因首要有以下三 个:

1) 费用贵重。例如阿达木单抗在我国年均匀医治费用在 20 万左右,英夫 利西单抗则需求 10 万左右,且均需长时刻运用,超出了全国大部分家庭 的接受才能。

2) 医保掩盖缺乏。现在我国医保关于单抗的掩盖较为单薄,共有 7 个单抗 种类进入国家医保乙类。其间巴利昔单抗进入 2017 版国家医保目录乙 类,贝伐珠单抗、雷珠单抗、利妥昔单抗、尼妥珠单抗、曲妥珠单抗在2017年 7 月 13 日商洽进入国家医保乙类,西妥昔单抗在 2018 年 9 月 30 日商洽进入国家医保乙类。除进入全国医保的种类外,还有 4 个单抗 种类进入各省的区域医保。阿达木单抗在 2018 年进入浙江的大病稳妥 付出规划,托珠单抗进入 4 个省份的区域医保、英夫利西单抗进入 9 个 省份的区域医保,重组抗 CD25 人源化单克隆抗体进入上海医保。跟着 未来医保商洽作业的常态化和临床用药观念的前进,估计将有更多单抗 种类继续进入医保目录,为相关企业放量创造条件。

3) 医患教育缺乏。国内的中老年患者在患类风湿性关节炎等本身免疫病之 后更乐意运用理疗、中医药疗法,一起国医院开设风湿科的份额很低, 而现代医学的单抗疗法运用认识较为单薄。

但未来跟着国产单抗连续上市,单抗类药物的价格将被拉低,并连续商洽进 入医保。而医患的用药认识、医治攻略也逐渐与世界接轨,未来单抗放量空 间可期。

2.6、国内商场行将敏捷古筝名曲,医药生物作业深度研讨:单抗药物专题陈述(89页),美元对人民币汇率添加:工业方针支撑、国产单抗 上市、医保加快掩盖推进抗体工业进入黄金期

在近几年的医药方针拟定中,抗体药物始终是国家要点展开的方向,科技部、 工信部、国务院历年来拟定的各项方针清晰提出要提高抗体药物的研制和生 产才能。方针的大力支撑有利于我国抗体药物工业进入黄金时代。

另一方面,国产单抗药物未来几年将连续获批上市,打破进口单抗的独占地 位,导致单抗价格下降,然后使能担负单抗医治的人群取得扩展。

因为曩昔国内没有干流单抗的生物相似药或同靶点立异药获批上市,在此以 各方面特征都较为相似的抗体交融蛋白进行进口代替比照。现在国内抗 TNF- 类的抗体药物包含两个进口单抗阿达木单抗、英夫利西单抗和一个进口抗 体融古筝名曲,医药生物作业深度研讨:单抗药物专题陈述(89页),美元对人民币汇率合蛋白依那西普,三个国产抗体交融蛋白,从出售额来看,进口抗体药 物均在近年出现出售额下降趋势,该类药物总出售额的添加动力首要来自国 产抗体交融蛋白的快速放量,2018 年三生国健、赛金生物、海正药业的 PDB 样本医院出售额别离到达 3.83 亿元、3241 万元、711 万元;从商场竞赛格 局来看,国产抗体药正逐渐完结进口代替,2018 年国产抗 TNF-类抗体药 物的商场份额现已占到 70%。

未来跟着国产单抗相似药和同靶点立异药的逐渐上市,重磅抗体药物价格水 平会被逐渐拉低,然后为商洽进入医保创造条件,然后促进单抗商场的放量。古筝名曲,医药生物作业深度研讨:单抗药物专题陈述(89页),美元对人民币汇率 以抗 PD-1 单抗为例,国产首家君实生物的 PD-1 定价仅为进口产品的 1/3 左右、信达生物的 PD-1 定价仅为进口产品的 1/2 左右(按 60kg 体重核算), 国产 PD-1 大大减轻了患者的用药担负,跟着未来进入医保降价,该价格还 将进一步下降,添加用药可及性,然后促进抗 PD-1 单抗广泛应用于临床。

3、取胜之道:从 PD-1 封神之路启示单抗中心竞赛要素

作为其时全球抗肿瘤单抗研制头号抢手,PD-1/L1 类药物自从获批上市以来 就取得了敏捷添加,在 2018 年,PD-1 两大巨子 Keytruda和 Opdivo 的出售 额现已别离到达 71.71 亿美元(+83%)和 67.35 亿美元(+36%),并估计 仍将快速添加,2018 年全球 PD-1/L1 类药物算计出售额现已超越 150 亿美 元。

从商场格式来看,2018 年全球药品出售 TOP10 中有两个 PD-1 类药物,其 中 Keytruda(帕博利珠单抗)以 72 亿美元出售额名列第四,Opdivo(纳武 利尤单抗)以 67 亿美元出售额名列第九,特别值得注意的是,这两个药物 从获批上市到进入全球TOP10 只是用了 4 年的时刻,是最年青的重磅炸弹 级单抗。咱们以为,应当要点剖析两个抗 PD-1 的单抗展开进程,来总结判 断抗体药潜力的办法论。

3.1、产品优势:中心在于临床效果,空间取决于适应症 规划

3.1.1、制药之本:优异的效果

PD-1 出售额优异的底子原因是超卓的抗癌有用性。在现已获批的适应症中,Keytruda和 Opdivo 均显着优于传统的化疗计划,乃至必定程度上供给治好 癌症的或许性。例如在临床实验 KEYNOTE-189 (NCT02578690)中, Keytruda 联合培美曲塞+铂类化疗一线医治搬运性非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC),比较对照组(安慰剂+培美曲塞+铂类化疗),患者取得显着 获益,在第 15 个月的时分,实验组的总生存率(Overall Survival, OS)仍 然超越 60%,显着优于对照组的 40%左右。除此之外,Keytruda 和 Opdivo 在多个适应症中均取得杰出的临床数据,证明抗 PD-1 单抗具有极高的临床 抗癌价值,这是得到医师和患者认可的底子原因。

3.1.2、商场空间:广泛的适应症规划,及临床医治位置

PD-1 类取得敏捷添加除了效果优异之外,另一个原因则是继续扩展适应症 的规划。因为对癌症机制了解的深化、各类癌症分型不断细化,抗癌药物进 行临床实验的适应症规划也越来越精密,提高效果的一起却缩小了患者基 数,导致适应症越细商场空间就越小。对制药企业来说,处理这个问题的方 案就应当是不断扩展适应症规划然后开辟新的商场空间。

从 Opdivo 快速起步到 Keytruda出售额反超 Opdivo 的进程中,咱们总结出, 扩展适应症包含两个维度:

1) 适应症的数量:在两个药物获批上市的前三年中,O 药的临床实验推进 速度、申报速度显着快过 K 药,这导致 O 药的适应症数量比 K 药更快, 敏捷开辟多种癌症商场;

2) 医治位置的提高:K药的增速从2017年开端显着提速,并在2018年反 超 O 药,咱们以为该阶段 K 药首要的添加动力来历于获批了大癌种鳞 状和非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)的一线医治,患者基数、医治地 位得到敏捷提高,然后推进 K 药完结反超。

3.2、企业优势:学术推行才能加快放量节奏,出产本钱操控水平提高赢利率

3.2.1、出售放量:学术推行教育商场

在企业层面,榜首个决议校付宝出售额的重要要素是学术推行才能。作为全球First-in-Class的立异药,PD-1 关于临床医师和患者来说较为生疏,一起又 有着杂乱的适应症规划和副效果,因而企业需求极高的学术推行才能来提高 浸透率。

BMS 和 MSD 的强壮不只在 PD-1,他们作为老牌制药巨子具有强壮的归纳 学术推行才能,其他产品也有着非常高的出售额,如 MSD 除了有 71 亿美元 出售额的 Keytruda,还具有 37 亿美元的西格列汀、31 亿美元的 HPV 疫苗; BMS 除了有 67 亿美元的 Opdivo,还有 64 亿美元的阿哌沙班、27 亿美元的 阿巴西普。这两个老牌制药巨子的强壮学术推行才能可以把新产品敏捷面向 商场,完结优异单抗的敏捷放量。

3.2.2、赢利水平:大规划出产的本钱操控才能

因为单抗的出产本钱高、规划化量产难,因而可以打破技能壁垒,完结大规 模量产可以确保足够的供给、而且经过巨大的出产值有用摊薄出产本钱,获 得更高的赢利水平。

4、国内企业:从“白手起家”到“军备竞赛”, 终迎收成曙光

4.1、我国抗体药工业简史:三步走进入黄金时代

我国单抗工业起步相对较晚,但展开敏捷,总体上可以分为三个时期:

1) 2000-2008 年是萌发期:这一时期内,我国制药工业全体技能水平不高、 以拷贝药、化学药为干流,仅有极少数的抗体药物前驱树立公司研制抗 体药物:

a) 中信国健:2002 年中信集团和兰生国健一起出资树立中信国健, 其重磅药物益赛普(重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体交融蛋 白)在 2005 年获批上市,成为我国抗体药物的前驱,并在 2006 年出口哥伦比亚,成为我国首家出口抗体药物的企业;

b) 赛金生物:在 2000 年由上药和美国康达生物合资树立,成为张江 药谷的榜首批成员;在 2004 年取得重组人II型肿瘤坏死因子受体- 抗体交融蛋白的临床批件,在2011年获批上市,产品名为“强克”;

c) 百泰生物:在 2000 年由我国和古巴协作树立,2007 年千晋级出产 线试车成功,2008 年泰欣生(尼妥珠单抗)获批上市;

2009-2014年是探究成长时刻:这一时期内,我国制药工业界布局抗体药 物开端成为风向,这一时期的特色是海外科学家回国明星潜创业构成浪潮,同 时大型药企也开端布局自己的单抗渠道:

a) 康宁杰瑞:2009 年树立,起步阶段首要做凝血因子,后首要事务 线转至抗体立异药和相似药的研制,多个相似药研制效果转让给其 他企业;抗 PD-L1 单抗于 2011 年立项,现在现已进入 III 期临床, 处于国内榜首队伍;

b) 复宏汉霖:2009 年由复星医药和美国汉霖制药合资组成,专门从 事抗体药物研制,2011 年递送首个 IND,产品线储藏丰厚,在国 内抗体药物范畴处于领先位置;

c) 百济神州:2010 年树立,2012 年树立单抗团队,现在是国内 PD-1 榜首队伍,适应症布局丰厚;

d) 丽珠集团:2010 年注册树立丽珠单抗,开端布局单抗范畴;

e) 信达生物:2011 年树立,2012 年递送首个 IND,2015 年与礼来达 成协作,成为首个将我国抗体权益转让给世界巨子的公司;产品线 储藏丰厚,展开敏捷,具有第二个上市的国产抗 PD-1 单抗——达 伯舒;

f) 君实生物:2012 年树立,是国内 PD-1男女相片 类单抗榜首队伍,其拓益(特 瑞普利单抗)成为我国首个获批上市的国产抗 PD-1 单抗;

g) 恒瑞医药:2012 年承当国家世界科技协作与沟通专项(单克隆抗 体渠道技能的引古筝名曲,医药生物作业深度研讨:单抗药物专题陈述(89页),美元对人民币汇率进和单克隆抗体药物开发);

3) 2015 年之后迎来收成期:因为药审变革对新药的一系列鼓舞方针和产 业结构的调整、晋级,这期间国内各巨细药企纷繁布局单抗,各大抢手 靶点赛道逐渐拥堵,一起前期布局的企业迎来收成期:

a) 抗 PD-1 单抗榜首队伍:君实生物、信达生物、恒瑞医药、百济神 州,均在 2018 年提交请求上市,其间君实生物首先获批,信达生 物第二家获批,其他两家估计也将在2019年获批上市;

b) 抗 TNF-单抗榜首队伍:海正药业、信达生物、复宏汉霖,均在 2018 年提交请求上市,估计将于近期获批;

c) 抗 CD20 单抗榜首队伍:复宏汉霖于 2017 年提交上市请求并归入 优先审评,2019 年头获批上市,产品名为“汉利康”,是我国首 个单抗相似药。

d) 抗 HER2 单抗榜首队伍:三生国健,于 2018 年提交上市请求,预 计将在 2019 年获批上市。

4.2、部分优异企业详览:恒瑞医药、复宏汉霖、海正药 业、信达生物、君实生物、百济神州

具体内容请拜见原陈述。

5、出资主张:看好产品线储藏丰厚、适应症拓宽广泛、学术推行才能强、产能足够的企业

(一) 单抗是精准靶向、药效好难拷贝的生物药皇冠明珠。2018 年全球药品 出售 TOP10 中有 6 个单抗类药物,2 个抗体交融蛋白药物,诞生重磅 炸弹的医治范畴多为肿瘤和本身免疫病。单抗因为其杰出的临床效果而 在临床医治中广受推重,一起高拷贝难度和量产难度则构成作业的壁 垒。

(二) 以靶点和适应症两大维度透析工业全景,国产单抗上市将翻开千亿级市 场。从靶点维度,咱们剖析了五大抗肿瘤和两重生在六零时代冰雪离大本身免疫病抢手靶点透 视竞赛格式与单抗前锋,以抗肿瘤和本身免疫病两大医治范畴测算单抗 空间可达千亿等级。曩昔国内单抗出售情况远低于国外的原因首要是价 格过高、医保掩盖不充沛和医患教育水平差,而国产单抗的上市则将降 逐渐处理这些情况,为国内千亿级商场的开发创造条件。

(三) 从 PD-1 封神之路总结单抗取胜的四要素。单抗胜出的优势包含产品维 度的临床效果、适应症规划与位置,企业维度的学术推行才能、规划化 出产本钱操控才能。只要在两个维度四要素占有归纳优势的药物和企业 才有才剧烈的竞赛中胜出的期望。 羊驼狂欢节

(四) 对国内布局单抗的企业进行全面整理。发现大部分抢手靶点和抢手疾病 范畴赛道非常拥堵,已构成“单抗军备竞赛”的局势,未来行将迎来收 获的曙光。咱们以为可以锋芒毕露的单抗企业应当是产品线储藏丰厚、 适应症广泛拓宽而且学术推行才能强的企业,要点引荐恒瑞医药,主张 重视复宏汉霖(H)、海正药业、信达生物(H)、君实生物(H)、百 济神州(H)。

具体内容请拜见原陈述。

陈述来历:光大证券(剖析师:林小伟)

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